Хотаро Ичиносе — ученик средней школы Фурасу, который случайно попадает в секретную школу для учеников-алхимиков под названием Академия алхимии. Он получает GotcharDriver от алхимика по имени Фуга Кудо, который поручает юноше стать Каменом Райдером Готчардом и вернуть "Реагенты", искусственные формы жизни, которые были выпущены десять лет назад и могли сливаться со злыми людьми в гуманоидных монстров, известных как Мальгамы. Помогать Хотаро в его задаче по поиску "Реагентов" будет дочь Фуги Ринне, студентка Академии алхимии. Супана Курогане, выпускница академии, которая рассматривает "Реагентов" не более чем как инструменты и превращается в воина Вальварада, также получила задание вернуть Чеми и является соперником Хотаро, который хочет подружиться с ними. Им противостоят Три Тёмные сестры: Атропос, Клото и Лахезис, которые намерены использовать "Реагенты" в своих целях.